La historia acontece en un futuro post-apocalíptico, donde gran parte del mundo ha sido ecológicamente destruido y la humanidad vive en la pobreza, a excepción de unos pocos elegidos conocidos como "nobles".

La leyenda escrita en el Libro de la Luna dice que los lobos son seres espirituales que vinieron al mundo desde un lugar llamado Rakuen (Paraíso) al amanecer de los tiempos. Asimismo se dice que, en el futuro, los lobos hallarían, con la ayuda de una misteriosa joven llamada La Dama de las Flores (un ser creado de la esencia de flores lunares), el camino de retorno al paraíso, y al hacerlo reiniciarían al mundo. Esta historia es difícil de creer para muchos, pues se cree que los lobos se extinguieron 200 años atrás. Pero la realidad es que los lobos se han hecho expertos en ocultarse dentro de la humanidad, simulando forma humana, incluyendo las capacidades vocales, mientras siguen manteniendo su agilidad, sentidos lupinos y armas naturales. Esto parece poner la serie en el reino de la fantasía licántropa, pero es todo lo contrario, ya que la forma humana de los lobos es simbolizada como un efecto mental.

Wolf's Rain es también mucho más comprensiva con los lobos que la totalidad de la ficción, exponiéndolos claramente como los intérpretes y no solo eso, sino que les da a los lobos un carácter épico e idealista, expresado en la frase de Kiba que dice: "Morir no tiene absolutamente nada de ilógico, lo ilógico sería vivir una vida sin metas".